Nature Aging | 沈星星课题组通过协同演化研究揭示新的长寿基因
北京时间2024年6月4日，浙江大学沈星星课题组联合中国科学院分子植物科学卓越创新中心在《自然-衰老》（Nature Aging）期刊发表题为“Identification of a longevity gene through evolutionary rate covariation of insect mito-nuclear genomes”的研究论文。该研究通过线粒体-细胞核协同演化，定位了新的长寿基因。
精准识别“远程“操控线粒体的核基因
线粒体作为真核生物体内至关重要的细胞器，主要负责细胞的能量供应。随着年龄的增长，动物（包括人类）的线粒体功能会逐渐衰退。鉴于线粒体与衰老、神经退行性疾病、代谢性疾病、心血管疾病以及肿瘤等多种疾病的发生紧密相关，如何保持线粒体功能的稳态至关重要，特别是近年来，通过优化线粒体功能来延长寿命的研究引起了广泛关注。
线粒体的起源与真核细胞的形成紧密相连。根据内共生理论，线粒体源自一种古老的α-变形菌，这种细菌被一个原始的真核细胞吞噬，但并未被消化，而是与宿主细胞形成了共生关系。随着演化时间的推移，线粒体与细胞核之间建立了相互交流和协作的稳定关系。以往的研究大多集中在线粒体本身，而较少关注与线粒体长期共同演化的细胞核。本研究从线粒体与细胞核的协同演化视角出发，结合演化生物学、计算生物学、功能基因组学等多个交叉学科，系统性地挖掘“远程”操控线粒体演化的核基因。
图1 构建线粒体基因组—核基因组协同演化的全局图谱
通过分析公共数据库中的数据，收集了472种昆虫的核基因组和线粒体基因组。运用共演化算法，我们构建了线粒体基因组—核基因组之间的协同演化全局图谱（图1）。通过对这一图谱的详细分析，我们发现有75个核基因，尽管它们不定位于线粒体，却与线粒体基因展现出显著的协同演化模式。这种协同演化模式可以比喻为两辆汽车以相同的速度并行行驶在道路上，彼此的速度变化紧密同步，一方的加速或减速会立即反映在另一方上。这75个共进的核基因表现出不同的功能，包括端粒维持、核糖体生物发生、线粒体功能和DNA修复。这些功能都与生命衰老和疾病显著相关。
为了验证我们筛选出的75个与线粒体协同演化的核基因的功能，我们选择了其中四个基因（CG13220, CG11837, Nop60B和CG11788），并在果蝇体内进行了基因活性降低的实验。实验结果显示，与对照组相比，这四个基因的活性降低均导致了线粒体形态的异常变化（图2）。
图2 敲降与线粒体高度协同演化的核基因 显著改变线粒体形态
发现全新长寿基因，能够延长寿命12-35%
CG11837基因不仅影响线粒体形态，我们还发现CG11837基因的活力与动物的寿命长短存在显著的正相关性。研究人员提出了一个关键问题：改变CG11837基因的活力是否会影响动物的寿命？为了探索这一问题，研究人员首先在六种不同的动物中进行了基因敲降实验，包含褐飞虱、果蝇、斯氏按蚊和秀丽隐杆线虫等。令人惊讶的是，实验结果显示在所有研究的动物中，降低CG11837基因的活力均显著缩短了它们的寿命，缩短幅度在25%至59%之间（图3）。
为了深入探究CG11837基因是否具有延长寿命的潜力，研究人员在果蝇和线虫中进行了该基因的过表达实验。结果显示，与对照组相比，这两种动物的寿命均显著延长，延长幅度达到12%至35%。这一发现促使研究人员思考，该基因是否也能延长人类的寿命？虽然直接在人体上进行实验尚不现实，但研究人员通过对人类离体细胞的实验发现，激活CG11837基因能够显著提升抗衰老能力，效果提升了30%（图3）。这一系列研究证实了CG11837基因在动物中具有广泛的长寿效应（图3）。
图3 长寿基因CG1183在多个物种中的功能验证
CG11837基因的发现不仅在理论层面具有重要意义，而且在实际应用中也展现出巨大的潜力。在农业领域，该基因可能成为控制害虫的新靶点。通过精准干预CG11837基因，可以有效降低害虫的寿命，从而减少对化学农药的依赖，实现环境友好的绿色防控策略。在公共卫生领域，通过干扰该基因表达以缩短蚊虫等传播疾病媒介的寿命，有望在其传播疟原虫等病原体之前结束其生命，从而降低疟疾、登革热等传染病的传播风险，为蚊媒疾病防控和公共卫生安全提供新的解决方案。在人类健康领域，CG11837基因的激活可能成为延长人类寿命的新策略。实验结果已经初步证实了该基因在提升细胞抗衰老能力方面的潜力。随着研究的深入，未来可能会有更多基于CG11837基因的药物（包括RNA疫苗）和治疗方法问世，为延长人类健康寿命和提高生活质量提供新的可能。
浙江大学农业与生物技术学院博士生陶妹、博士后陈佳妮、医学院研究生徐延东以及中国科学院分子植物科学卓越创新中心崔春来博士（现为华东师范大学研究员）为共同第一作者。浙江大学农业与生物技术学院沈星星研究员、黄健华教授、中国科学院分子植物科学卓越创新中心王四宝研究员为共同通讯作者。此外，赵阳研究员、陈学新教授和徐素宏教授给予大力支持和帮助，潘荣辉研究员、祝增荣教授和陈云教授等也参与了本研究。该研究受到了“十四五”国家重点研发计划青年科学家（2022YFD1401600）、浙江省自然基金杰出青年项目（LR23C140001）、新基石研究员项目等经费支持。
文章链接
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00641-z
