学习演化生物学有什么用？

今年诺贝尔生理医学奖颁发给在古DNA领域做出开拓贡献的演化遗传学家Svante Pääbo教授，这在大众媒体里着实为演化生物学做了很好的宣传。在一众评论中，我们也不断的听到生理医学奖办法给做演化研究领域实属罕见的说法，而甚至有些较为传统的细胞生化领域的学者还会做出不屑的评论，认为Pääbo并没有具体的回答一个生物问题。

冷门的演化生物学

确实，其他诺贝尔奖获得者，要么发明了一个新的方法，要么发现了一个生物化学现象，解决了一个明确的生物学问题。而我们会发现无法用这样的标准来评价Pääbo的贡献，因为毕竟他的工作并没有彻底明确的回答我们因何为人这一问题。诚然，这样的评论带有明显的学科惯性偏见，但这也反应了长期以来在生化领域以研究功能和机制为主导的当代生命科学学术圈，对于演化生物学研究所持有的一贯偏见。这种偏见主要是长期对演化视角理解生命现象重要性的忽视所致。

 

其实诺贝尔生理医学奖并非第一次颁发给演化生物学领域的专家。1973年这个奖项颁发给了三位行为演化学专家，包括发现蜜蜂8字舞交流行为的Karl von Frisch, 以及两位被誉为动物行为学领域的创始人，Konrad Zacharias Lorenz和Nikolaas Tinbergen。后两位最重要的贡献是提出动物行为与其他生物学现象一样，都可以被观察，被定量，被比较以及被遗传。这点现在看来似乎是再正常不过的结论，但在此之前一大段时间里，大多数的行为被认为是后天习得，总让人捉摸不定，动物行为经常与动物心理混为一谈,。甚至将人类行为与其他动物行为做对比更是受到当时社会舆论的压制。Lorenz和Tinbergen相反却提出，动物行为如同其他生物学特征一样，可以定量描述其发生的模式，并且不同物种间的行为模式可以进行比较，从而推溯行为的演化历史。他们的工作因此将演化理论推广应用到动物行为学研究，从而开拓了现代动物行为学这一新领域。在开拓这一新学科的过程中，演化思维和方法扮演了重要的角色。

 

Figure 1. Nikolaas Tinbergen, 1973年诺贝尔生理医学奖得主

 

生物学四类问题

1963年Tinbergen发表了一篇题为《行为学研究目的和方法》（On aims and methos of ethology）提出了著名的生物学四类问题，总结了我们可以从四个角度来研究动物行为。其实，不仅是动物行为，任何生物学现象，都可以从这四个角度来提出问题。因此这四个视角的解析方式是我们开展任何生物学研究的重要方法。在过去几年上课的过程中，我经常作为与学生开展讨论的方法。因此在此将Tinbergen提出的四类问题进行概述，希望学生或者同行在找不到问题的时候，提供一些视角。读懂这篇文章，不需要有任何演化生物学背景，只要有基本的逻辑，相信都能理解这四类问题的意义。

 

其实，不仅是动物行为，任何生物学现象，都可以从这四个角度来提出问题。因此这四个视角的解析方式是我们开展任何生物学研究的重要方法。在过去几年上课的过程中，我经常作为与学生开展讨论的方法。因此在此将Tinbergen提出的四类问题进行概述，希望学生或者同行在找不到问题的时候，提供一些视角。读懂这篇文章，不需要有任何演化生物学背景，只要有基本的逻辑，相信都能理解这四类问题的意义。

 

首先Tinbergen将四个问题分成两类，第一类是关于“怎么工作”，也即生物学现象是如何引发的。这类问题我们可以理解为“how”的问题，即解析生物学现象发生的"近因”。第二类问题是关于“为什么会发生”，即我们所研究的生物学现象对生物体有什么意义，这类关于why的问题思考的是生物学现象发生的“终极原因”。

 

Figure 2. Tinbergen提出的生物学四类问题

 

生物学现象的近因问题

关于第一类近因问题, 我们可以从两个视角来解析生物学现象。

 

1）从发育角度：生物学特征是如何发育形成的，在个体发育的哪个阶段起作用。比如衰老现象，正常的是在个体发育的晚期开始出现。而人类女性的卵子是在早期胚胎发育阶段生成。这类问题还可以延伸至各种生物学现象如何在基因与环境的互作下发育形成。比如控制动物行为学习与记忆的大脑神经环路是什么时候在发育过程中建立起来，基因与环境的互作如何塑造个体之间功能差异等仍旧是当前神经发育生物学的重要问题。

 

2）从机制角度：生物学现象是如何运转的，由哪些基因、哪些细胞，哪些神经环路、在何种特定环境下起作用等。这类机制性的研究可以涵盖多个维度的工作，从分子水平到整个个体乃至生态系统水平。比如调控衰老时钟的分子是如何一步一步启动调转全身的基因调控通路变化，从而改变器官的表型和功能。为何不同器官有不同的衰老时钟，是否有不同的基因来启动不同器官的衰老反应。以及衰老如何引发一系列老年性疾病。这类机制性问题，可以说是大部分主流生物学研究所熟悉的工作。

 

生物学现象的终极问题

第二类关于生物学现象的终极问题，我们同样可以从两个视角来解析。

 

1）从演化时序或者phylogeny的角度：生物学现象和表型在演化过程中的哪个阶段出现的，是物种特异性的还是从祖先继承下来的，在不同的物种之间是否存在差异表现。比如利用不同声音组合有语义的进行复杂交流，即语言系统，是什么时候开出出现的。我们现在知道语言系统并非人类的专利，我们的近亲黑猩猩和大猩猩也存在简单的语义交流，而许多哺乳动物比如非洲象、髭蝠、海豚和许多鸣禽都具有自身的语言系统。生物学现象的系统发生或者演化历史，对于理解我们研究对象在哪个时间点出现，以及与这一现象的出现与其他生物学性状的演变是否有关联，是我们理解历史上出现这一生物学现象演化动因的基础。基因组学在这类研究中发挥出了重要的作用，不仅可以让我们重新构建出准确的物种演化历史，而且可以推溯关键基因变异发生在哪个演化节点。这点便是Pääbo利用古DNA技术解析我们人类近亲尼安德特人和丹尼索沃人基因组的重要意义所在，这一信息让我们对人类与其他物种在基因组差异的研究尺度拉进到1万年前。

 

2）从演化意义的角度：理解为什么会出现这一生物学现象，其出现对这个物种的生存有什么意义，或者这种现象的出现为什么不可避免。我们可以分别从诱发这一现象的动因和这一现象引发的后果来思考这类问题。前者可以剖析其他生物学现象或者环境因素对所研究现象的影响，是否存在什么因素是诱发这一生物学现象的前提条件以及这种诱发是否必然。后者强调现象产生的后果对生物个体的意义，用通俗的讲法，这个现象有什么用，这里不仅只是机械的说明一个生物学现象会引发什么效应的功用，而是从深层次理解，这一效应是否可以为物种提供更好的生存或者繁殖价值。依据达尔文的自然选择学说，如果一个生物学现象能够提高适应度，那这一现象更有几率被保留下来。然而这类问题却往往比较复杂，有些性状对生存的价值很显然，比如提高觅食效率可以提高生存几率。然而许多性状的生存价值却很难衡量，这就需要我们综合已有知识提出各种假设并设计实验加以论证。人类为什么会比其他物种拥有更大的相对脑容量，虽然维持大脑活动需要消耗大量资源，但大脑的发育与智力的提高可以增强人类改造自然和适应自然的能力。

 

没有演化理论，生命科学将是一盘散沙

这四类问题从不同的视角理解同一现象，互为补充。Tinbergen提出，对于一个生物学现象，只有当四个问题同时被回答，我们对这一生物学现象才算完整的了解。然而，当下主流医学生物学更多的强调或者只关注第二个问题，即具体机制的问题。单纯只是从机制角度理解生物学往往会陷入还原主义，将生物学问题最终归咎为化学反应或者物理学原理，甚至将生物学当成化学和物理学的一个分支，而忽视了生物区别于非生物的运转规律，即生命体的生存法则与演变规律。只关注机制的研究往往会得到两个结论，一，强调生命调控的精妙，感叹大自然鬼斧神工造就出完美生物体，从而引出智能创造论；二是发现机制的诡谲多变，似乎生命科学就是个充满特例而没有统一规律的领域，而忽视生物学现象的演变历史。而演化视角正是通过一个基本的自然选择学说的原理，将各种千奇百怪的物种以及多姿多彩的生物学现象构建起联系，从演变和动态的时间理解生命现象的基本规律。因此我们会说如果没有演化理论，生命科学将是一盘散沙，只是化学和物理学在有机领域的一个延伸而已。正是有了演化理论，才使得生命科学成为独立而完整的学科。

 

交叉的生物学发展

近几年生物学的发展也使得各个问题之间的边界越来越模糊，同时也更加交叉。比如在研究具体机制，即生物学现象的细胞与生化机制的时候，往往会将视角引入发育问题。基因多效性和基因的时空表达调控使我们不得不用动态的视角，在个体发育水平来理解基因的作用。同时生物学现象在代际间稳定的遗传机制的发现也会将我们的思考引导到跨物种之间的比较。其实不同视角的研究结果能够相互促进我们对生物学现象的深入理解。比如蝙蝠携带大量对许多哺乳动物都有致命危险的病毒却不会引发炎症，针对这一现象，我们于2012年提出了一个演化假说进行了解释。

 

Figure 3. 2012年我们提出假说，说明蝙蝠飞行适应与携带大量致命病毒却不引发病症之间的关联，相关文章发表在Science杂志上

 

我们认为蝙蝠作为唯一能飞行的哺乳动物，高能耗的飞行活动会伴随着产生大量对细胞具有毒性的超氧化畸物，在如此强大的选择压力下，在蝙蝠基因组中参与DNA修复的基因积累了特异性的变异，这些变异使得蝙蝠细胞具有更强的DNA损失检查和修复能力。而DNA损失修复信号通路的许多基因同时也参与了病毒识别和先天免疫功能，比如炎性小体主要蛋白之一NLRP3。因此这些变异的另一个作用可能使得蝙蝠能更好的与病毒长期共存。

 

最近，新加坡国立大学与杜克大学联合医学院的王林发教授针对蝙蝠免疫细胞开展病毒研究证实了这一点，蝙蝠的NLRP3相对于人和小鼠的同源蛋白，能在多种病毒侵染的时候，会引发显著低的炎症反应。但蝙蝠NLPR3基因的特异变异这并不会对病毒感染后载量有影响。因此具体机制的研究可以让我们提出更好的演化模型解释生物学现象，而演化相关研究也有助于指引我们更有目的性的研究机制，而不是大海捞针似的盲目筛选，同时也有助于我们理解机制本身的演变过程和演化动力。

 

正确地回答演化问题

在回答演化问题特别是第四类问题的时候，需要特别注意要避免成为目的论或者适应主义，即简单的认为一切生物学现象都有其适应意义，其维持的原因是这一现象为物种提供了更好的生存或繁殖价值。举一个例子，从亚里士多德开始到19世纪德国著名生物学家魏斯曼(August Weissmann)都认为，衰老虽然对个体有害，但是可以给更有生殖力的年轻个体保留资源和空间，因此对于物种整体而言，衰老是有利的，如此自然选择可以通过衰老机制淘汰掉缺乏竞争力的个体。

 

Figure 4. 个体衰老

 

魏斯曼的这一程序性死亡的观念影响深远，一直持续到20世纪初。为了解释这一观点，魏斯曼还提出了细胞程序性死亡的可能机制，认为细胞的分裂次数有一个上限，这种限制在早期胚胎发育的时候就已经决定。尽管魏斯曼的细胞分裂上限假说在后续被许多实验证实，并更为广泛的称为海佛烈克极限（Hayflick limit），但这一细胞分裂上限假说从逻辑上并不支持魏斯曼的早期衰老假说，因为后续的研究发现，细胞即便停止分裂并不会马上引起个体的程序性死亡，相反细胞分裂存在上限其实有利于个体对抗癌细胞的发生从而避免个体死亡。另外，大量的野外观察数据提到了一个现象，在保护区的动物往往比在保护区之外的动物活的更久。比如黑猩猩在野外平均年龄差不多是8岁，而在动物园里，黑猩猩却能活20-30年。然而根据魏斯曼程序性死亡的观点，个体衰老是长期自然选择的结果，不管个体生存在哪里，一旦达到受到选择的年龄这一程序就应该启动，而不应该存在野外和动物园的差异。此外，假设存在这样的程序性死亡机制，那么一旦这个机制发生了变异使得某些个体逃逸了机制的调控，从而活的更久，那这个个体也必然会比收到程序性死亡机制限制的短命个体相比，能够获得更多的繁殖机会。如此一来，这种变异必然会在群体里大量散播，使得这一机制不再有效。最终魏斯曼自己也意识到这一假说的谬误，因此自己也抛弃了这一假说，承认个体衰老并非是物种的适应性性状。

 

Figure 5. 过了繁殖年龄后，自然选择效力随着年龄增加越来越低。

 

目前，有许多关于生物体衰老的演化假说，其中最重要的假说认为，衰老的出现是由于个体在过了繁殖年龄之后，随着年龄增加，维持个体机能的自然选择会越来越弱，因此生物体很难出现长期稳定的机制以矫正个体机能出现的紊乱，从而导致衰老的必然出现。

 

参考文献

1. Tinbergen N. On aims and methods of ethology. Z Tierpsychol 20:410-433. 1963

 

2. Zhang et al. Comparative Analysis of Bat Genomes Provides Insight into the Evolution of Flight and Immunity. Science 339, 456-460, 2012

 

3. Ahn et al. Dampened NLRP3-mediated inflammation in bats and implications for a special viral reservoir host. Nature Microbiology 4,789-799, 2019

 

4. Weissmann, A. Essays on Heredity. Oxford, UK: Clarendon Press, 1891.